癫痫是一种常见的慢性神经系统疾患，约三分之一的患者对靶向离子通道的抗癫痫药物（ASMs）反应不佳。颞叶癫痫（TLE）是最常见的耐药性癫痫类型，其发病机制涉及兴奋性和抑制性神经传递失衡。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）在癫痫发病机制中起着关键作用，其过度激活与癫痫发作密切相关。然而，直接抑制NMDAR的药物通常伴随严重副作用。因此，寻找新的治疗靶点和高效低毒的药物成为研究的热点。

2025年6月2日，中国医学科学院基础医学研究所的许琪研究员团队在《NatureChemicalBiology》上发表题为“药理学抑制PSPH降低丝氨酸水平并减轻癫痫发作”的研究论文。这项研究结合代谢组学、蛋白质组学和磷酸化修饰组学等多学科，深入探讨了PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）在癫痫中的作用，成功筛选出了一种具有显著抗癫痫效果的PSPH抑制剂——Z218484536，为难治性癫痫患者带来了新的希望。尊龙凯时为该研究提供了磷酸化修饰组学和定量蛋白组学检测及分析服务。

研究显示，D-丝氨酸对KA诱导的急性癫痫至关重要。在TLE患者和KA诱导的TLE小鼠模型中，与正常对照组相比，海马组织中的D-丝氨酸和L-丝氨酸水平显著升高。低剂量D-丝氨酸的预注射能缩短发作潜伏期并加重癫痫症状，而通过D-氨基酸氧化酶（DAAO）降解D-丝氨酸则几乎完全抑制KA诱导的急性发作。此外，7-氯犬尿氨酸（7-CKA），作为NMDA受体的选择性拮抗剂，也能够预防KA诱导的急性发作。这些结果表明D-丝氨酸在诱发急性癫痫发作中发挥了关键作用。

在慢性癫痫状态下，D-丝氨酸的耗竭显著抑制了癫痫发作并减轻了CA2神经元的癫痫样放电。研究发现，通过海马注射DAAO或7-CKA分别降低D-丝氨酸水平或阻断其与NMDA受体的结合，能够显著抑制自发性癫痫发作。同时，补充D-丝氨酸未见显著影响，提示NMDAR可能已被内源性D-丝氨酸饱和。这表明D-丝氨酸对于CA2区神经元的癫痫样放电具有调节作用，可能是D-丝氨酸耗竭产生抗癫痫效果的神经生理机制。

作为L-丝氨酸的主要来源，星形胶质细胞未在TLE模型小鼠的海马中表达丝氨酸消旋酶（SR），提示其仅作为L-丝氨酸的生产者。研究表明，星形胶质细胞通过ASCT1/2释放L-丝氨酸，经神经元ATA1/2摄取后转化为D-丝氨酸，并通过Asc1释放以激活NMDARs。抑制L-丝氨酸转运或阻断神经元D-丝氨酸释放的实验结果显示，这些操作显著减少癫痫发作，而外源补充L-丝氨酸则可逆转此效果。这说明星形胶质细胞衍生的L-丝氨酸通过调控D-丝氨酸水平以及NMDAR活性在癫痫发作中发挥关键作用。

PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）被发现是L-丝氨酸从头合成途径中的重要调节酶。研究发现，PSPH的敲除显著降低细胞内外的L-丝氨酸水平，而其在癫痫患者和模型小鼠的海马中表达异常升高。过表达PSPH的实验显示，L-丝氨酸和D-丝氨酸水平的增加会加剧KA或PTZ诱导的癫痫发作；而特异性敲低PSPH则显著降低丝氨酸水平并缓解癫痫症状。这些结果表明，PSPH通过调控L-丝氨酸的合成影响NMDAR激活，是潜在的抗癫痫治疗靶点。

通过高通量虚拟筛选及体外实验，Z218484536被鉴定为新型小分子PSPH抑制剂，能够特异性结合PSPH并有效抑制其催化活性。在癫痫模型中，Z218484536显示出显著抗癫痫效果，且在慢性TLE模型中能够有效降低海马区的L/D-丝氨酸水平。药代动力学研究显示，该化合物具有良好的生物利用度和血脑屏障穿透能力。安全性评价证实其无显著细胞毒性且不影响动物的运动和情绪功能，表明其作为抗癫痫候选药物的潜力。

Z218484536在KA诱导的慢性TLE小鼠模型中表现出显著的抗癫痫效果，并且在食蟹猴模型中同样显示出显著的抗癫痫活性。这些结果证明Z218484536通过靶向PSPH来调控丝氨酸代谢，有效抑制癫痫活动，进一步突显了其在抗癫痫药物研发中的重要价值，尊龙凯时将在这一领域继续推动研究和应用。

总结而言，该研究揭示了D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在TLE中的关键作用，并通过各种手段表明降低星形胶质细胞来源的L-丝氨酸水平能够有效发挥抗癫痫效果。PSPH作为L-丝氨酸合成的重要调节酶被确认为潜在的抗癫痫治疗靶点，而Z218484536作为一种新型PSPH抑制剂在小鼠和食蟹猴模型中均显示出良好的抗癫痫效果和安全性，为TLE的治疗提供了极具前景的候选药物。