在最近发表的研究论文中，来自第三军医大学西南医院的唐康来、郭林、陈玉佳、缪洪明，以及纽约大学的刘传聚针对L-苹果酸与炎症调节之间的关系进行了深入探索。该研究发表于《Signal Transduction And Targeted Therapy》（影响因子：408），题为《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》。研究指出，TCA循环中间体L-苹果酸能够直接与结合免疫球蛋白（BiP）结合，进而抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用，从而保护IRF2BP2免受BiP驱动的降解，并在体内外有效抑制炎症反应。

随着pH的降低，L-苹果酸的羧基会发生质子化，增强L-苹果酸及其类似物与BiP的结合，并以羧基依赖的方式抑制BiP和IRF2BP2之间的相互作用。在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号通路对pH变化表现出敏感性，能够介导抗酸化炎症以及细胞内pH碱化剂所诱导的促炎作用。此外，研究发现，小鼠结肠中的局部碱化会以骨髓BiP依赖的方式诱导结肠炎，并降低了IRF2BP2的蛋白质水平。

在实验中，作者利用汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，对Raw2647细胞中的Hspa5及Mdh2基因进行敲除，构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-细胞系。研究结果显示，L-苹果酸在体内外均显著缓解了炎症反应。通过脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型，作者筛选了38种可溶解的能量代谢中间体，结果发现L-苹果酸的抗炎作用最为显著。此外，其他的实验结果表明，L-苹果酸显著提高了LPS急性炎症模型小鼠的存活率，并减轻了胶原抗体诱导的关节炎小鼠的症状。

研究还发现，L-苹果酸能够直接与BiP结合，实现抗炎作用。作者通过药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）实验，表明L-苹果酸诱导的抗炎作用与BiP的结合密切相关。尽管L-苹果酸不影响巨噬细胞中的糖酵解过程，但可以显著抑制IL-1β前体的表达。BiP的缺乏则导致LPS刺激后期IL-1β的明显下调，且阻碍了L-苹果酸的抗炎作用。

对此，作者探索了IRF2BP2是否介导L-苹果酸-BiP轴对炎症反应的影响。结果发现，L-苹果酸处理后IRF2BP2蛋白水平以BiP依赖性方式增加，但是并不影响mRNA水平，这表明L-苹果酸可能调节了IRF2BP2蛋白的稳定性。进一步的研究显示，BiP诱导剂可显著降低LPS刺激后的IRF2BP2表达，而IRF2BP2缺乏则阻断了L-苹果酸的抗炎效果，表明L-苹果酸-BiP轴确实通过IRF2BP2调节炎症反应。

最后，研究表明，pH值的变化通过BiP-IRF2BP2信号通路影响炎症反应，这一现象在LPS诱导的BMDM中得到了佐证。不同的pH调节剂对炎症因子IL-1β的生成有显著影响。综合以上，L-苹果酸作为细胞质pH值感应分子，调控炎症反应的新机制为代谢与免疫系统的交互提供了新的视角。这一发现为未来通过调控细胞内的pH值或靶向BiP-IRF2BP2信号通路来抑制炎症相关疾病提供了潜在的治疗策略。

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