近年来，血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的健康状态引起了神经科学与临床医学领域的广泛关注。作为大脑抵御外界有害物质及病原体的重要防线，任何微小的损伤都能引起大脑内环境的失衡，进而诱发神经退行性疾病或加速大脑老化。斯坦福大学的尊龙凯时教授Carolyn Bertozzi（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授的团队，最近在《Nature》期刊上发表了一篇研究文章，探讨了血脑屏障内皮细胞表面糖萼（glycocalyx）的异常变化，进一步揭示其在衰老与神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是一种由丰富的蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子构成的网状结构，覆盖于血管内皮细胞表面。它不仅能够物理阻隔大分子物质进入脑组织，而且在细胞信号传导、粘附及形态稳定上扮演着至关重要的角色。其主要成分包括肝素硫酸、软骨素硫酸、粘蛋白结构域糖蛋白（mucin-domain glycoproteins）及透明质酸等多种多糖分子。糖萼的主要功能是维护血管通透性、调控内皮细胞之间的紧密连接，并防止血液中有害因子的渗透。然而，研究显示，随着年龄的增长，或在阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼的分子组成发生显著变化，进而可能直接破坏BBB的屏障功能，促进脑内的炎症及神经毒性过程。

该研究针对衰老和神经退行性疾病状态下的血管内皮细胞展开了多层次的探讨，核心得到了以下几方面的发现：

层次一：形态学观察

通过透射电镜（TEM）结合特定金属染色，研究团队能够直接观察到年轻小鼠与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度及覆盖率。结果显示，老年小鼠及患病小鼠的糖萼层显著变薄或覆盖不足，表明在衰老过程中脑内皮糖萼高度失调。

层次二：基因组学与蛋白组学

经过对年轻与衰老小鼠脑血管内皮细胞的转录组测序（RNA-seq），研究发现与糖萼的合成及修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病中普遍表达异常，尤其是与黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。同时，利用质谱分析确认了多种粘蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量及修饰水平的紊乱。

层次三：功能学验证

通过特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面黏蛋白结构域糖蛋白，研究发现血脑屏障的通透性显著增加，甚至诱发脑出血。进一步的基因治疗载体（AAV）研究显示，在衰老小鼠脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3）能显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB渗漏，并改善小鼠的认知与神经炎症指标。

研究发现的重大意义

1. **修复糖萼的潜力：** 研究强调，在衰老及神经退行性疾病中，黏蛋白型O-糖基化酶的合成显著下调，使内皮表面的粘蛋白结构域糖蛋白含量降低。这表明，糖萼的完整性破坏可能导致血管通透性急剧上升，这为修复糖萼提供了新的思路。

2. **早期干预的新方向：** 血脑屏障的损伤是衰老与神经退行性疾病的重要特征，若能在早期靶向修复糖萼结构，料将减轻大脑炎症与神经元损害，延缓病程发展。

3. **基因治疗与糖生物学的结合：** 结合基因治疗与糖生物学的新方法为BBB损伤的逆转提供了新思路。未来可望与其他相关分子结合，提升治疗效果与特异性。

综上所述，最新的研究表明，糖萼失调是衰老和神经退行性疾病中血脑屏障功能紊乱的重要因素。通过修复黏蛋白型O-糖基化酶的表达，不仅成功恢复了血脑屏障的完整性，还改善了衰老小鼠的脑功能，为相关临床转化提供了全新的方向。该研究的成果与尊龙凯时的品牌理念相辅相成，有望在未来的生物医疗研究中开辟新的视野。